Árið 1938, Fermi hlaut Nóbelsverðlaun í eðlisfræði fyrir "uppgötvun hans á nýjum geislavirkra frumefna framleidd af nifteind geislun, og fyrir uppgötvun kjarnahvörfum för með hægum nifteindum. "Hann og fjölskylda hans fór til Stokkhólms í Svíþjóð, þar sem hann tók við verðlaununum. The Fermis þá fluttust til Bandaríkjanna til að flýja fasista stjórn Ítalíu. Fermi varð prófessor í eðlisfræði við Columbia University árið 1939.
Í New York, Fermi heyrt um ályktanir sem Hahn, Strassmann, Meitner og Frisch höfðu náð. Tilraunirnar voru endurteknar við Columbia University með svipuðum niðurstöðum og niðurstöðum, sem bendir til möguleika á kjarnorku keðjuverkun.
Á meðan, Fermi og tveir aðrir vísindamenn, Leo Szilard og Eugene Paul Wigner, varð áhyggjur um möguleika þess vísindamenn í nasista Þýskalands gæti ná keðjuverkun og þróa lotukerfinu vopn. World War II (1939-1945) hafði byrjað í september 1939, þegar Þýskaland ráðist Pólland. The hópur vísindamanna samið bréf til forseta Franklin Delano Roosevelt tjá áhyggjum sínum um Adolf Hitler með lotukerfinu vopn ættu þeir verða í boði. Albert Einstein undirritað bréf og kynnti það til forseta. Út af þessum atburði þróað Manhattan Project, heiti kóða fyrir toppur-leyndarmál vísinda lið saman árið 1942 til að þróa kjarnorkusprengju fyrir Bandaríkin.
Fermi var beðinn um að beina byggingu fyrsta lotukerfinu haug. Hann og aðrir helstu vísindamenn, þar á meðal Szilard og Wigner hóf störf við Háskólann í Chicago vorið 1942. Undir handleiðslu vísindamanna, starfsmenn byggt lotukerfinu stafli eða reactor, undir stendur af íþróttahetjum Háskólans. Á desember 2, 1942, þetta reactor framleiddi fyrsta gervi keðjuverkun. Þessi viðbrögð stóð 28 mínútur og framleitt 200 wött.
Í september 1944, Fermi flutti til Los Alamos, Nýja Mexíkó, til að aðstoða við lokastigi smíða kjarnorkusprengju. The sprengja var sprakk eins og a próf í eyðimörkinni nálægt Alamagordo, Nýja Mexíkó, í júlí 1945. Fermi var viðstaddur próf, stunda mjög einfalt próf til að ákvarða sprengikraft með því að sleppa smærri bita af pappír. (Hann líkti tilfærslu pappíra á þeim tíma sem vindhviða með tilf